文献速递西方饮食促进肠道内的胶原溶解菌

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Title：WesternDietPromotesIntestinalColonizationbyCollagenolyticMicrobesandPromotesTumorFormationFollowingColorectalSurgery

研究人员：SaraGaines.,etal.

发表时间:.10

期刊名称：Gastroenterology

影响因子:18.84

摘要：

背景和目的：

西方饮食中脂肪含量高，是结直肠切除术后重要的复发可变危险因素。我们利用做了结直肠切除手术的小鼠研究西方饮食促进肿瘤复发的机制及微生物组的变化。

方法：

BALB/c雄性小鼠接受标准饮食或西方饮食（高脂、低纤维、低矿物质和维生素）持续4周。部分小鼠在饮用水中加入了抗生素或ABA-PEG20k-Pi20(Pi-PEG)以抑制细菌产生胶原酶，但不抑制细菌生长。随后进行结直肠切除和吻合术。术后第一天给小鼠给予鼠源性肠球菌（E2株）灌肠，第二天给予小鼠结肠癌细胞（CT26）。21天后，切除远端结肠，收集结肠内容物（粪便、远端结肠和肿瘤）。对结肠组织进行组织学、胶原溶解菌落和16SrRNA序列分析。原位杂交法测定吻合部位及肿瘤内粪便的解剖分布，用小鼠影像学分析来鉴别转移瘤。

结果：

接受西方饮食、抗生素干预、肠道手术和排泄物干预的小鼠中，88%发现结直肠肿瘤，而相同的干预措施后，接受标准饮食小鼠仅30%发现结直肠肿瘤。结肠肿瘤的形成与胶原解排泄物和奇异芽孢杆菌的存在有关，抗生素消除了粪肠球菌和奇异芽孢杆菌，但并没有减少肿瘤形成，然而，抗生素促进了产生胶原酶的微生物假丝酵母菌的生长。而Pi-PEG可减少肿瘤形成，维持肠道微生物的多样性。

结论：

我们发现饮食和抗生素的使用可以促进结肠癌细胞在结直肠癌术后吻合处的肿瘤发生。预防这些微生物群落的出现或其酶活性的策略可用于降低结直肠癌手术患者肿瘤复发的风险。

图1:术后小鼠肿瘤形成模型的建立。(A)给予西方饮食（WD）的小鼠在远端结肠中溶胶源性粪肠球菌的数量几乎增加了三个数量级。(B)小鼠结肠吻合处肿瘤形成模型：小鼠给予WD或者标准饮食（STD）4周，然后在手术前口服克林霉素和场外注射头孢西丁，然后进行结直肠吻合术。术后第一天（POD1），通过灌肠将吻合组织暴露于溶胶原酶粪便中。在POD2，吻合组织通过灌肠暴露于结直肠癌细胞（CT26）。21天后死亡。(C)结果显示，67%（n=8/12）给予西方饮食的小鼠和10%（n=1/10）给予标准饮食的小鼠相比，吻合处粘膜外肿瘤形成。将吻合组织暴露于粪肠球菌中可使WD喂养小鼠的肿瘤形成率增加到88%，而STD喂养小鼠的肿瘤形成率为30%。(D)典型的肿瘤（左）和苏木精和伊红染色组织学（右）显示粘膜外肿瘤形成。(E)荧光原位杂交（FISH）显示粪肠球菌在吻合组织和整个结肠肿瘤中定植。(F)共聚焦结果显示，WD喂养的小鼠经粪肠球菌灌肠后，肠系淋巴结和肝组织中有番茄标记的CT26细胞。

图2:肿瘤的形成与吻合组织中产生溶胶原的粪肠球菌（E.faecalis）和奇异芽孢杆菌（Proteus）有关。(A)16srRNA分类比例显示，与STD喂养的小鼠相比，WD喂养的小鼠体内奇异芽孢杆菌的比例显著增加，而经粪肠球菌灌肠的小鼠粪肠球菌和奇异芽胞杆菌的比例显著增加。(B)粪肠球菌灌肠后，WD喂养小鼠与粪肠球菌或奇异芽胞杆菌在吻合组织定植增加。(C)有胶原酶活性的细菌菌落百分比与细菌总数的比较分析显示，吻合组织局部肿瘤形成的发生率与胶原酶溶解负荷呈线性相关。(D)三色胶原染色显示，在肿瘤形成的小鼠中，粘膜下胶原纤维（蓝色）减少，肿瘤与邻近粘膜之间的胶原含量极少。

图3:在模型中抗生素覆盖范围的扩大导致更多产生胶原酶的真菌的出现，但不能阻止肿瘤的形成。(A)为了排除粪肠球菌并验证其在肿瘤形成中的作用，从手术前一天开始给动物注射万古霉素，一直持续到死亡。万古霉素未能减少肿瘤相关的溶胶原微生物的数量。(B)万古霉素治疗通过减少Firmicutes，Verru

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