作者：山崎嵩之，齐藤丰等，国立癌中心中央病院内镜科
原载于《消化器内视镜》年第1期《大肠肿瘤的内镜治疗及随访》专辑
注：本文主要基于日本国立癌中心的相关经验，对直肠NET的处理流程进行了简明扼要的归纳，同时提出了有待达成共识的几个问题。
神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumor：NET）是较为少见的肿瘤，多发生于胰腺及消化道。与有神经内分泌分化成分的肿瘤一起统称为神经内分泌neoplasm（neuroendocrineneoplasm：NEN）。年的WHO分类中根据肿瘤的增殖能力（Ki-67指数与核分裂像）分为高分化肿瘤NETG1，NETG2，低分化癌也就是神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinoma：NEC）G3。虽然高分化肿瘤NET与低分化NEC的预后、治疗以及分子生物学方面有所不同，年的WHO分类中高分化肿瘤NET根据Ki-67指数＜3%，3-20%，＞20%大致判定为NETG1、NETG2、NETG3，低分化肿瘤中Ki-67指数＞20%的被分类为NEC（表）。由此，NETG3和NEC被区别开来。
分化程度
级别
分裂像（/2mm2）
Ki-67指数
NETG1
NETG2
NETG3
高分化
低
中
高
2
2-20
20
3%
3-20#
20%
NEC
低分化
高
20
20%
MiNEN
高或低分化
不一定
不一定
不一定
MiNEN：mixedneuroendocrine-non-neuroendocrineneoplasm
根据日本国内关于NET的全国调查，年的报告显示，胃肠道神经内分泌肿瘤（GI-NET）的发病率为每年10万人中2.1人，患病率为10万人中3.45人，年的报告显示，发病率为每年10万人中3.51人，患病率为10万人6.42人，呈增加趋势。
在日本，直肠NET占GI-NET的半数以上，尤以直肠下段多发。随着内镜检查的普及与诊断技术的进步，在日常内视镜检查中发现适合内镜治疗的肿瘤直径较小的直肠NET的机会增加，内镜治疗也会增加，在治疗后的处理等方面没有达成共识的事项也很多，在处理上遇到困扰的情况不少。
本文将对直肠NET的内镜切除方法，切除后的治愈性评价及治疗后的处理，以及随访等问题点等进行概述。
直肠NET的治疗策略
直肠NET的治疗以内镜切除为主，主要分为局部切除治疗、外科根治手术和药物治疗。在治疗前检查中发现转移灶的情况下，根据转移情况选择外科根治术和药物疗法等哪种治疗方法。另一方面，如果没有明确转移，则在临床上对转移风险进行评价，对于判断为转移风险高的病例，选择颗清扫淋巴结的外科治疗。对于被判断为转移风险较低的病例，以内镜切除为中心进行局部切除治疗，根据切除后标本的病理组织学评价，决定是否实施追加治疗（外科根治术）。直肠NET的转移危险因素有：①肿瘤直径，②浸润深度，③细胞增殖能力④脉管侵袭⑤治疗后切缘。其中①②为治疗前判断的因素，在日本，也参考肿瘤表面有无凹陷/溃疡来确定最初的治疗策略。
对于直径小于1cm且深度局限于粘膜下层（SM）的肿瘤，转移风险极低，为内镜切除的适应症，这一点在国际上也达成了共识，日本年的胰腺/消化管神经内分泌肿瘤（NEN）诊疗指南（第2版）中也有明确说明。
对于肿瘤直径超过2cm的病例，多数会有固有肌层（MP）浸润，有报告称淋巴结转移的风险高达60~80%，推荐外科治疗行淋巴结清扫或根据转移状况行药物治疗。
对于肿瘤直径在1-2cm之间的病例，有转移风险超过10%的报告，但各报告有不一致之处。日本的指南建议存在淋巴结转移时行外科治疗。另一方面，西方的指南建议根据浸润深度和淋巴结清扫等因素来制定治疗方案，治疗选择有讨论的余地。特别是对于直肠的病变，外科治疗的创伤较大，术后QOL影响很大，所以对于超过1cm的病例是否均需行外科治疗有待进一步探讨。肿瘤直径在1.5cm以下，没有其它转移危险因素的情况下，先行内镜切除，根据切除后的病理结果来决定之后的处理也是一种可行的选择。
图中展示了我院的治疗策略。肿瘤直径1cm以下，表面无凹陷、溃疡的病例，内镜切除前EUS及CT检查不是必须的。表面有凹陷、溃疡，肿瘤直径1-1.5cm的病例，通过EUS及CT检查明确无MP以深的浸润及转移后，在充分说明追加切除可能性的前提下，内镜切除可做为选择之一。肿瘤直径1.5cm以上的情况，基本上从一开始就选择外科根治手术。
前述的转移相关因素③-⑤为切除后的病理学因素，另做叙述。
内镜切除方法
NET的肿瘤细胞起源于粘膜深层，以膨胀性的发育方式跨过黏膜肌层达到粘膜下层，常规的息肉切除术及EMR方法容易造成垂直切缘阳性。因此，可选择内镜前端佩戴透明帽，吸引病变后切除的EMR-C，采用食道静脉曲张治疗用的套扎器的EMR-L等高级EMR方法，或ESD来治疗。实际选择时，根据病变部位、大小，术者及中心的技术水平来决定。
我院约自年开始引入ESMR-L，多数病例采用该方法。我院的经验是，ESMR-L的切缘阴性率97.1%（/例），与EMR-C大致相当。采用高级EMR方法的优势是可在门诊患者中安全进行日间治疗。我院均实行日间治疗，只有少数患者出现迟发出血（均可内镜止血），没有严重的并发症。ESD可以达到切缘切实阴性的整块切除，但需要住院，患者花费较多。综上，从肿瘤大小上看，高级EMR方法整块切除困难的病例，病变在腹膜反折部位以上，有穿孔风险的病例，选择ESD是合理的考虑。
内镜切除后治愈性评价的要点
通过对内镜切除的标本进行上述转移相关因素：①肿瘤直径，②浸润深度，③细胞增殖能力，④脉管侵犯，⑤切缘的病理组织学评价来判断治愈性。③～⑤是切除后可以进行正确评价的信息。日本的指南中有“推荐在内镜切除标本中存在脉管侵犯、固有肌层浸润、切缘阳性、G2以上等情况时追加切除”。但是，在内镜切除标本中，符合其中之一的情况比较多，对于切除后的处理存在不少顾虑。特别是直肠下段的外科治疗对QOL影响很大，需要慎重决定治疗方案。有关转移关联因子③～⑤的概述如下。
细胞增殖能力的评价需要根据核分裂像及Ki-67指数，如表所示分为NETG1-G3。K-67指数在肿瘤中存在异质性，需要对病变整体进行评价，因此最终不仅需要活检标本，还需对切除标本的进行整体评价。G2以上的转移风险较高，需要考虑追加外科切除。但是，其他转移相关因子为阴性，仅根据Ki-67指数略超过3%而判定为G2的病例，为是否需要追加切除而困扰的情况不在少数。有关追加切除的适应症，按照WHO分类为NETG2以上，是否有更为合适的标准，需要今后进一步的知识的积累。
脉管侵犯包括静脉侵犯及淋巴管侵犯，除常规的HE染色外，评价静脉侵犯还使用ElasticavanGieson（EVG）染色、VictoriaBlue染色，评价淋巴管侵犯使用D2-40染色。以前只用HE染色来进行诊断，但随着免疫组化染色使用的扩大，其诊断精度更高。随着免疫组化染色的使用，在直肠NET内镜治疗后诊断脉管侵犯阳性的病例增加，治疗后困扰是否追加外科切除的病例也有增加。
此处介绍一下我院有关直肠NET脉管侵犯的研究结果。-年，我院内镜切除的90例直肠NET病变（86例患者）的标本中，均采用Synaptophysin抗体与D2-40抗体双重染色判断淋巴管侵犯，采用Synaptophysin抗体与CD31抗体双重染色判定静脉侵犯及EVG染色来进行再次评价，吃惊地发现近半数病例（42例病变）脉管侵犯为阳性（淋巴管侵犯23例，静脉侵犯35例，有重复）。局限于SM的全部NETG1（直径中位数5mm）中，此前切除时的HE染色中，只有1例发现了静脉侵犯，且该例因为存在合并症，选择了随访观察。所以全部病例均未进行追加切除，而是进行了随访观察。观察时间中位数89.3个月，没有发现1例转移/再发。即使在局限于SM的较小的直肠NETG1病变中，脉管侵袭阳性也有很高的比例，在脉管侵犯阳性病例中，不进行追加切除，预后也比较良好。在没有其它转移危险因素的直肠NET中，需要讨论的是，脉管侵犯阳性不能做为追加外科切除的绝对的适应症因素的可能性。
我院的结果发表后，有关直肠NET的脉管侵犯持相同观点的研究发表也在增加。一方面，在包括手术病例在内的研究中，也有报告显示，即使肿瘤直径较小，在脉管侵犯阳性病例中也发现了淋巴结转移。像这些病例一样，首次治疗时的影像检查中难以发现的微小的淋巴结转移会对预后有多大影响，这也是一个疑问点，期待今后进一步的数据积累。
如前所述，操作恰当的高级EMR/ESD可达到较高的术后切缘阴性率。不过也有行常规的EMR或息肉切除术后切缘阳性的病例。虽然在日本的指南中推荐对切缘阳性的病例进行追加外科切除，但从创伤性较大的角度来看，临床实践时选择随访观察的情况也不在少数。在种情况下.本院对于切缘阳性的病例.也有不少选择追加内镜切除的方法。也就是通过对切除后瘢痕部分进行追加内镜切除，对切除后的瘢痕部分进行病理组织学评价有无病变残留。追加内镜切除时常用的方法是ESMR-L、EMR-C等advancedEMR技术，纤维化较重的病例选择ESD。本方法从创伤性、治疗效果来看是合理的，但循证依据尚不充分，今后将进一步验证。
治疗后的随访
有关内镜切除/外科治疗后的随访，目前尚未达成共识，没有明确的规定。根据日本的指南（年第1版），“肿瘤直径1cm以下，无淋巴结转移，无固有肌层浸润，脉管侵犯阴性，切缘阴性”的直肠NET推荐于切除后每12个月行肠镜和CT检查。年版（第2版）没有说明有关随访的推荐意见。虽然尚无共识意见，但是对于有转移危险因素，未追加切除而行随访的病例，应采用更为密切的观察方法。
在此介绍本院的随访方案。内镜切除后，“直径1cm以下，无固有肌层浸润，NETG1，脉管侵犯阴性，切缘阴性”，无转移相关危险因素的病例，考虑转移/复发风险极低，治疗后2-3年行肠镜和CT检查。有关随访周期，不会在5年时结束，而希望能长期随访。对于有转移危险因素而仅随访观察的病例，建议行更密切的随访。例如，在脉管侵犯阳性但其他转移相关因素阴性，且未行手术而随访观察的病例中.每半年-1年进行1次肠镜、CT/MRI检查。也可行恰当的直肠内镜检查和腹部超声检查以尽可能减轻患者负担。
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