肿瘤免疫治疗,这些事要知道从免疫机制到肠

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导读

肿瘤治疗已进入免疫治疗时代，尤其近年来，各瘤种在免疫治疗上相继取得重大进展。那么，肿瘤免疫治疗的依据是什么？免疫治疗对所有肿瘤患者都适用吗？如何为患者选择适当的免疫治疗药物？发生免疫耐药了怎么办？看似毫不相干的肠道微生物在肿瘤免疫治疗中又有怎样的作用？作为经常为患者制定免疫治疗策略的肿瘤医生，不仅要知其然，还要知其所以然。

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1近年来各瘤种在免疫治疗上相继取得重大进展，肿瘤治疗已进入免疫治疗时代。您可否介绍一下肿瘤免疫治疗的基本原理？

李咏生教授：机体免疫系统的主要功能是识别自我和非我相关的抗原。对于非我相关的抗原，免疫细胞会进行清除，使机体维持在一个正常状态。免疫细胞清除非我抗原后，会形成免疫记忆，当非我抗原再次出现时，免疫记忆细胞会快速激活，将免疫快速恢复到机体的自稳状态。肿瘤细胞实际上也是一种非我细胞，是需要通过免疫系统来进行清除的。然而，机体免疫机能低下的患者清除能力不足，肿瘤细胞的异质性又非常强，这导致在肿瘤微环境中，有些免疫细胞被“教唆”成促进肿瘤进展的细胞，或者能够营造免疫抑制性微环境的细胞，使发挥主要抗肿瘤作用的T细胞的功能发生耗竭，其抗肿瘤作用大大减弱。目前，抗肿瘤免疫治疗最常用的是PD-1/PD-L1抗体的治疗。T细胞表面的PD-1与抗原提呈细胞或肿瘤细胞表面表达的PD-L1结合，可激活抑制性信号，对T细胞的活化能力产生抑制。如果干预上述二者的结合，就可阻断这种作用。PD-1/PD-L1抗体分别作用于T细胞表面的PD-1以及肿瘤细胞和抗原提呈细胞表面的PD-L1，使得二者的结合被阻断。这就是PD-1/PD-L1免疫抑制剂治疗的原理。另一种免疫治疗是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。这种疗法是直接通过细胞转染的方式在T细胞表面表达相应的第一、第二信号，即抗原肽与胞内的MHC分子结合并被提呈给T细胞表面的T细胞抗原受体（Tcellreceptor，TCR），形成“MHC-抗原肽-TCR”三分子复合体（第一信号），CD80/86与CD28结合形成协同刺激信号（第二信号），在“MHC-抗原肽-TCR”三分子复合体及CD80/86-CD28的相互下，T细胞激活。因此，CAR-T细胞直接有双重性和共同激活的状态，从而具有非常强的抗肿瘤活性。目前第三代和第四代的CAR-T富集不同的肿瘤抗原，能够特异性识别这些特异性的肿瘤抗原，从而起到特异性杀伤肿瘤细胞的作用。

2是否所有的肿瘤患者都可以从免疫治疗中获益？如何判断哪些肿瘤患者适合免疫治疗？

李咏生教授：理论上讲，所有肿瘤都可以考虑进行免疫治疗，但患者的获益并不一致。例如，对于血液系统肿瘤如淋巴瘤，免疫治疗的效果非常显著，而对于实体瘤，如肺癌、结直肠癌、肝癌等，目前单独免疫治疗的效果可能不足20%。究其原因在于：（1）与PD-1/PD-L1表达有关：应用PD-1/PD-L1抗体进行治疗时，如果患者表达的PD-1/PD-L1水平极低，往往表现出获益并不显著。（2）与微卫星状态有关：微卫星不稳定性（MSI）是指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的微卫星（MS）序列长度改变的现象。今年公布的研究（KEYNOTE-）显示，高度微卫星不稳定（MSI-H）的患者非常适合进行抗PD-1治疗。（3）与肿瘤突变负荷（TMB）有关：研究证明TMB高的患者适合进行肿瘤免疫治疗。但高TMB患者在所有肿瘤患者中仅占30~40%。而另外部分患者存在敏感基因突变，例如肺腺癌中EGFR突变极其常见，这部分患者适合靶向治疗，研究已经证实，对于EGFR19号外显子和21号外显子基因突变的患者，免疫治疗的效果劣于化疗，而靶向治疗的PFS明显优于化疗。（4）与肿瘤微环境有关：肿瘤微环境缺乏相关趋化因子、肿瘤周边有大量成纤维细胞或细胞外基质成分、肿瘤微环境中血管非常紊乱，均会影响免疫细胞顺利进入，从而影响免疫治疗的效果。采用抗血管生成以及抗成纤维细胞生成的方式打破上述机制，可以增加免疫治疗效果。

本书是由美国MD安德森癌症中心权威专家编写的一部先进的肿瘤免疫治疗指南。书中探讨了免疫疗法在治疗各种癌症中所起的作用及相关概念，举例说明各种治疗方案和替代疗法的选择，以实现个性化的靶向治疗。本书综述了新兴抗癌疗法的相关历史、现状和未来，介绍了包括药物开发、临床试验的相关内容，涉及免疫疗法的发展，以及临床试验面临的困难、临床经验和研究应用。

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3耐药是肿瘤免疫治疗面临的临床挑战之一。免疫治疗发生耐药应该如何进行后续的治疗？

李咏生教授：耐药分为原发性耐药和继发性耐药。如果患者的PD-1表达不高、TMD不高、微卫星稳定，直接免疫治疗的效果并不显著，那么这种情况可能就是原发性耐药。对于这类患者，我们建议根据指南进行相应的化疗、靶向治疗或者抗血管生成治疗方案。有些患者免疫治疗开始很有效，但一段时间后效果不再明显，这可能是产生了继发性耐药。对于这类患者，有如下处理方式：（1）换用另一种免疫治疗药物。例如，之前应用一种PD-1单抗（帕博利珠单抗），由于不同PD-1单抗的作用位点可能并不相同，因此当患者产生耐药后，可换为另一种PD-1单抗（替雷利珠单抗或卡瑞利珠单抗），或将PD-1单抗换为PD-L1单抗（度伐利尤单抗或阿特珠单抗），或将针对PD-1/PD-L1途径的免疫治疗换为针对另外通路（CTLA-4）的免疫治疗。（2）采用联合治疗，例如免疫治疗联合抗血管生成治疗或联合放疗等。?建议在WIFI下观看

4微环境在肿瘤恶性进展、免疫逃逸和治疗抵抗中发挥着重要作用。在靶向肠道微环境的免疫治疗策略方面，有哪些进展值得

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