英超14-15赛季，英超球队利物浦的传奇球星史蒂夫-杰拉德在对阵切尔西时，在后场的“世纪一滑”导致失球，堪称灾难。再伟大的球星，也有可能失误的时候，而这一失误，导致“红军”在最后2轮无力追赶领头羊曼城，将英超冠军拱手相让。联想到年底，一篇发表在《柳叶刀-肿瘤》的NEW-EPOC研究文章引爆了临床肿瘤领域的学术大纷争，这是否也会成为该团队精英们的“世纪一滑”，现在就让我们在年新年伊始发表在《临床肿瘤学杂志》评论文章的带领下，来个抽丝剥茧，看个究竟。
年公布了NewEPOC临床研究结果(LancetOncology.；15:-)，它是一项随机III期研究，该研究在可切除的的KRAS外显子2（密码子12、13）野生型（wt）结直肠癌肝转移患者中比较了围手术期西妥昔单抗联合化疗和单纯化疗的疗效。研究者将受试者按照1:1的比例随机分为两组，在肝脏病灶切除术之前和之后这些受试者接受不同的治疗方案，一组接受化疗联合西妥昔单抗治疗，另一组受试者仅接受化疗。本研究的主要终点事件为无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）。在年2月26日至年11月1日期间，例KRAS外显子2野生型者被纳入单纯化疗组，有例被纳入化疗联合西妥昔单抗组。最终可分析的受试者在单纯化疗组中为例，在化疗联合西妥昔单抗组为例。在化疗组和联合治疗组中位随访时间分别为21.1月和19.8月。化疗联合西妥昔单抗组的PFS时间14.1月明显少于化疗组的20.5月（P=0.03）。研究在年11月1日终止，此时已经达到了按方案定义的无效性标准。
NewEPOC研究团队根据他们的研究结果提出，加入西妥昔单抗不仅不能提高化疗对可切除的结直肠癌肝转移患者的疗效，反而明显降低了其PFS！该论断一经公布，学术界一片哗然！其争议之多，超越了当年FIRE3结果公布时仅限于统计分析策略的讨论，而把这场争议推动至高潮的是年新年伊始正式发表在《临床肿瘤学杂志》上的一篇题为“ShouldtheresultsoftheNewEPOCtrialchangepracticeinthemanagementofpatientswithresectablemetastaticcolorectalcancerconfinedtotheliver?”的评论性文章，同样来自大牛，更牛的是，该文经历了被杂志社在线发表后撤回，数日后再刊发的坎坷经历，并且同步配发的编辑说明尤其耐人寻味：“（之前）这篇评论暂时在我们网站上看不到，是为了给作者一个应对某个读者提出的问题的机会。临床肿瘤学杂志（JCO）已接到了作者的反馈，得出的结论是从读者利益出发我们应该提供原文，这符合我们同行评议接受文章的政策。我们鼓励读者对已发表的文章进行评论，提交的评论可发给JCO函授部，这样大家都可以看到并思考了。”事实上，读者几乎一边倒的给予该评论文章以支持，该文的作者团队以他们超凡的学术严谨和勇气结束了这一跨年的学术争论，不仅避免了西妥昔单抗治疗指南被不恰当的修改，更给全球肿瘤科医生在如何阅读大牌文献的问题上了生动的一课。
目前对NewEPOC研究结果产生质疑主要来自于以下几个方面：
1、手术相关的问题
首先，大量的研究证据表明了癌症手术试验中外科医生经验和技能对和手术质量至关重要。经过对手术细节的评估发现，NewEPOC的研究人员并未被要求执行严格的质量标准，因为所有英国的肝脏外科中心都被允许入组患者，并且有14%的患者手术细节的数据丢失，20%主要术后并发症的数据丢失，11%无结局数据，例如R1/R2切除后肝脏手术切缘的复发率，留在原位的转移灶区域的复发率，或远处的复发率等，均未被披露。
其次，NewEPOC研究还纳入了手术结局未满足预期研究目标的患者：计划仅入组可切除（或可能切除）的肝转移患者，且根治切除的定义目标是无病肝实质切缘≥1cm。然而，例入组患者中，44例完全未切除；单独化疗组和化疗加西妥昔单抗组分别只有33%和28%的手术切缘≥1cm；40%和39%手术切缘1cm；8%和12%为R1切除（切除标本的切缘处有肿瘤）。在15%的患者中，切除标本中未发现肿瘤痕迹，这说明一些肿瘤被留在了原位。更有甚者，31例患者中原发肿瘤不可切，这些采样偏倚的产生令人大跌眼镜。。
最后，术后早期死亡的情况也凸显了诸多问题。最新数据表明，大肠癌综合治疗可达到30个月的中位生存，而NewEPOC研究在随机分组后6个月内，即术后早期，就发现了两组间的生存差异，而且这种早期死亡几乎只发生在西妥昔单抗组，这就引起了以下问题：术后死亡率如何评估，随机分组1年内死亡的主要原因又是什么？我们不清楚这些死亡是否是由于疾病进展或其他原因所致，也不清楚发生在西妥昔单抗组的死亡是否更多的是因为上述的手术结局和基线特征不均衡所致。这些潜在的非肿瘤相关早期死亡，将不可避免的对本研究主要终点PFS产生重要影响。
2.入组患者随机分组和治疗过程不均衡。
首先，在1-3个肝转移灶、同时性转移、CEA30ng/L、单个转移灶75px这四个预后不良因素中，西妥昔单抗联合化疗组比例更高。
其次，与西妥昔单抗联合化疗组相比，化疗组手术切除后切缘有肿瘤组织的患者比例更少（8%vs.12%)。与术后12周时停止治疗相比，继续治疗可能让肿瘤不完全切除的患者获益。这将不同程度地影响西妥昔单抗联合化疗组。西妥昔单抗联合化疗组中有10例患者接受的是肿瘤消融治疗而非切除，相较而言，化疗组中则为4例。这说明西妥昔单抗联合化疗组有更多患者并非真正的可切除。而术前治疗中疾病进展的导致未行手术的，在西妥昔单抗联合化疗组更高。两组分别为10例和4例。转移灶不可切的比例，西妥昔单抗联合化疗组为27/例患者(24%)，化疗组为17/例患者(15%)。这些不均衡提示联合组患者可能较化疗组预后偏差。
最后，化疗方案的过于多样性和随意性。大多数患者接受的是FOLFOX，但20%接受的是CAPOX，10%接受FOLFIRI。COIN研究提示：西妥昔单抗与CAPOX联合不获益，联合FOLFOX有PFS获益。ESMO指南对于初始可切除肝转移患者推荐联合FOLFOX方案进行术前和术后治疗，并不推荐靶向药物联合FOLFIRI，且FOLFIRI方案用于根治性结肠癌肝转移术后辅助治疗临床证据并不充分。在EPOC研究中，70%的患者接受术后辅助治疗，而NEWEPOC研究中，少于50%的患者接受术后辅助治疗，研究还缺乏术前和术后治疗的总剂量和减量信息，因此化疗方案联合应用的不恰当和术后治疗不充分也可能是影响疗效的因素。
3.矛盾的ORR和PFS结果
NewEPOC报道，与单纯化疗相比，西妥昔单抗联合化疗的ORR增加（70%vs62%），肿瘤负荷相对减少更大，但中位PFS更短。这是一个异常的结果，再次引起了我们对于数据可靠性的质疑，因为其与现有多个研究结果相矛盾。大量证据已证实西妥昔单抗一线治疗对初始不可切除结直肠癌肝转移患者有疗效。例如，医院Ye等发表的研究显示，在KRAS外显子2wt初始不可切的结直肠癌肝转移患者中，与单纯FOLFIRI/mFOLFOX6（n=68）相比，接受西妥昔单抗联合FOLFIRI/mFOLFOX6(n=70)治疗时，患者切除率显著增加(比值比[OR]4.37；p0.01)，有效率显著提高(57.1%vs.29.4%，p=0.)，PFS和OS均显著延长(PFSHR0.60,p=0.；OSHR0.54,p=0.)。同样的，在西妥昔单抗联合FOLFIRI或FOLFOX6（CELIM试验），或西妥昔单抗联合伊立替康、5-FU、亚叶酸和奥沙利铂（POCHER试验）治疗的患者中，有效率可达60%-80%，中位OS超过35个月。其实当研究者在发现这些不同寻常的结果时，应当审慎对待个中隐藏的问题，把存在的纰漏逐一厘清，而不是wishfulthinking（痴心妄想）的以为发现了别人不知道的现象，更不用说赶着拿去发表了
诚然，NewEPOC历时多年完成了一项艰难的研究工作，众所周知，要组织并执行一个包含有外科手术和化疗的临床研究是十分困难的。作者得出的任何结论，都必须考虑到以下问题：外科手术的质控、来自未达到手术技术要求的研究中心及其招募患者的严格筛查、数据的完整性、不同患者人群和治疗方案的合理分层，等等。肿瘤学术界在祝贺该团队达到了研究目标的同时，也看到了相关数据的缺乏和无法解释的统计偏倚，无疑是这篇大牛文章的绝对硬伤和遗憾，好在学术界已经给出了正确的理解。这一波跨年大讨论给了我们难得的学习机会，的确，期望更好的改进和修正临床实践，还有很多的严谨、求实、科学的新研究需要人们去开展。
方维佳医学博士副主任医师科主任
浙大附一院肿瘤细胞生物治疗中心
美国印第安纳大学访问学者；
香港大学郑裕彤博士奖助金获得者/访问学者；
浙江省医学会肿瘤学分会青年委员会副主任委员
研究领域及专业方向：
肿瘤基因大数据库指导下的肿瘤内科个体化综合诊治。
学术业绩：
近三年以第一作者发表SCI收录论文8篇，主持年国家自然基金面上项目1项，主参年国家自然基金面上/青年项目2项，主持2年浙江省重大科技专项1项，获年浙江省医药科技创新二等奖1项，拥有国家发明专利2项。曾获邀在年亚洲肿瘤峰会、2年中国临床肿瘤学年会做口头报告。
《结直肠癌通讯》首发，如需转载，请注明出处，谢谢！
白癜风治疗费用贵吗白癜风的中药方推荐文章
热点文章
