有关肿瘤微环境方面的专题，我们已经连续推送了四期（请见文后传送门）。这周的专题时间，我们给大家带来了有关肿瘤微环境和微生物组的5篇文章，希望能通过这次的连续推送，为大家的科研方向带来新思考和助益！
微生物在癌症的形成、诊断、预后和治疗中的作用已被发现了有数百年之久。最近的研究认为细菌、病毒和/或真菌在癌症免疫疗法中扮演着关键角色，并且可通过工程化的制备治疗癌症的转移。尽管如此，我们对于可直接导致癌变的微生物种类和机制仍然知之甚少。今天给大家解读的是来自Science的一篇综述，作者详细描述了微生物通过宿主的免疫系统在癌症中的作用和调控关系。同时，文章还进一步梳理了肿瘤组织内微生物种类以及操纵宿主肠道或肿瘤微生物组的途径。
癌症微生物组概述据国际癌症登记协会（IACR）估计，地球上约有种独特的微生物物种，但其中只有11种与人类的癌症发生有关，被称为“致癌微生物”。这些致癌微生物每年会引起约万例癌症病例（约占全球癌症病例的13％）。实验证据表明，微生物可通过基因毒素介导的诱变来引发癌症，如大肠菌素（DNA烷基化酶），细胞致死性扩张毒素[CDT，具有脱氧核糖核酸酶（DNAse）活性]和脆弱拟杆菌杆菌毒素[Bft，可产生活性氧（ROS）]，引起在大肠癌，头颈癌和泌尿道癌中的基因突变。实验证据还表明，几种微生物具有可通过E-钙粘蛋白–Wnt–?-连环蛋白信号传导放大致癌性的毒性细胞因子，包括来自核梭杆菌的FadA和来自多个沙门氏菌菌株的AvrA。根据目前的流行病学和实验数据，一些微生物因此可以直接引起癌症。
越来越多的证据表明，有一类“复杂”的微生物可促进癌症的发生，但并不足以致癌。该类别的微生物群及其在肿瘤形成过程中产生的生物活性代谢物具有免疫调节功能，并且可能与免疫系统在实体肿瘤发生中的作用有关。免疫系统很少会引发癌症初期的病变，但可以通过肿瘤基质反馈回路、炎症或功能失调的免疫监测系统促进癌症的进展。如，常见的p53突变仅在存在微生物产生的没食子酸的情况下才具有致癌性，而在肠道中无论在体内还是在类器官中都具有保护作用，表明微生物组在功能上与基因组可能存在相互作用。
了解微生物在人体中的分布对于了解其与癌症的关系非常重要。人体中约有4×个微生物细胞，约3×种微生物：这些细胞中约有97％是结肠中的细菌，约2％至3％是结肠外细菌（近端肠，皮肤，肺等），以及?0.1％至1％是古细菌和真核生物（包括真菌）。感染人类的病毒和噬菌体的数量和多样性可能会更大。高密度的结肠菌被认为是哺乳动物肠道中多数微生物免疫调节作用的驱动力，但分布于特定器官的微生物发挥的调节作用可能会更大。Nejman等人使用16S核糖体RNA的qPCR技术估计了相对于40ngDNA黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、胶质细胞瘤、胰腺癌、骨癌和乳腺癌组织切片的细菌数量。数据表明，每种肿瘤类型所含细菌数量的范围从0到占所有细胞的近70％。
肠道微生物组与肿瘤之间相互作用机制肠道菌群通常可以通过免疫调节来调节携带微生物的肿瘤的许多功能。目前已经发现，微生物机制可以调控肠道上皮屏障的非造血和血红素成分，调节主要和次要淋巴器官的活动，并调节肿瘤微环境（TME）的免疫能力。
图1微生物菌群与癌症标志性时间的相互关系
肠道菌群对原发性淋巴器官的影响最近的一项多中心、多国家临床试验表明，同种异体造血干细胞移植手术后，肠道菌群多样性的提高与患者死亡率的降低显著相关。此外，在同种异体HSCT试验中，用10,个纵向粪便样本分析了患者差异血细胞计数的每日变化，结果发现免疫重建动力学与肠道菌群的组成密切相关。小鼠模型也证实了肠道菌群、营养、移植后骨髓（BM）和胸腺细胞以及淋巴和骨髓生成之间的联系。肠道微生物的消耗会削弱BM移植后的全身感染清除率，并使小鼠对半致死剂量的辐射敏感。微生物来源的化合物可通过产生丙酸酯和色氨酸代谢产物或释放对髓样细胞和中性粒细胞具有维持功能的MAMP来防止辐射引起的造血损伤。这些作用可能部分因为微生物（病毒，噬菌体或细菌）可释放RIG-I的内源性配体（例如3pRNA），该配体可以诱导肠上皮细胞产生肠屏障保护作用的I型干扰素（IFN-I）信号。
肠道菌群对适应性免疫的影响肠道菌群具有广泛的作用，有助于稳态和肿瘤发生过程中宿主的免疫力。一系列抗癌疗法已证明肠道菌群与保护性抗肿瘤T细胞反应之间存在密切联系，如：
（i）环磷酰胺可使平肠肠球菌能够转移并刺激致病性辅助T细胞17（TH17）的CD8+阳性反应并分泌可产生IFN的T细胞效应子，后者可作为检查点检测肉瘤中和肺腺癌模型中的肿瘤生长；
（ii）在某些黑色素瘤患者中，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的阻断可使细菌拟南芥（Theactotaidesthetaiotaomicron）和脆弱拟杆菌（B.fragilis）在粪便中相对富集，从而介导Toll样受体4（TLR4）和IL-12依赖性TH1反应，影响治疗功效；
（iii）抑制程序性细胞死亡蛋白1和/或其配体[PD-(L)1]导致黑素瘤特异性的T细胞增殖，这一作用当宿主携带双歧杆菌时更有效；
（iv）全身照射后对黑色素瘤的T细胞转移功效取决于宿主的微生物菌群组成、肠道细菌的易位性和TLR4信号传导；
（v）奥沙利铂诱导的回肠上皮细胞的细胞死亡可控制回肠中的免疫原紫苏科和耐受性梭菌科的比例，从而决定了结肠癌中具有抗肿瘤滤泡性的T辅助细胞与TH17细胞有害反应之间的平衡。
在大多数情况下，来自肠道相关淋巴样组织（GALT）、脾脏或肿瘤引流淋巴结（LN）的树突状细胞（DC）会感知各种多种共生微生物（双歧杆菌属，脆弱型芽孢杆菌，黏膜阿克曼氏菌，啮齿类杆菌，噬菌体S24-7），通过IFN-γ和IL-12信号催化免疫应答。除了为DC提供辅助外，肠道菌群还可作为抗原的来源，引起共生特异性T细胞的应答。例如，Gil-Cruz及其同事证明了B.thetaiotaomicron衍生的?-半乳糖苷酶与宿主心肌肌球蛋白重链6之间的同源性可驱动致命的自身免疫性炎性心肌病。
肠源性代谢产物也可以调节免疫反应。当万古霉素通过增加DC抗原和启动CD8+T细胞的细胞反应，它可排除梭状芽孢杆菌产生的免疫抑制代谢产物（丁酸盐和丙酸盐），这使得针对肿瘤病变的放疗更为有效；相反，肠道微生物衍生的丙酸酯和色氨酸途径代谢物（1H-吲哚-3-甲醛，犬尿酸）也被证明可以在体内提供长期的放射防护。
肠道菌群对肿瘤微环境（TME）的影响肠道菌群的分泌成分很重要：例如，分泌的外膜小囊泡（OMV）可以将TME重新编程为前TH1模式（CXCL10，IFN-g），或者产生代谢物如丁酸盐和烟酸可在结肠上皮细胞诱导Gpra依赖性的IL-18表达，从而抑制结肠炎和结肠癌。
肠粘膜的非造血成分与TME相关。基因缺陷小鼠和BM嵌合体实验确定了ENF泛素连接酶RNF5在严重黑素瘤免疫监测中的作用。由于在Rnf5-/-小鼠回肠隐窝中抗菌肽的分泌减少，导致细胞死亡增加，从而引起肠道菌群组成的改变。这种肠损伤使表达CCR7的DC被募集到派伊尔淋巴、肠系膜淋巴结和负责排出黑色素的淋巴结上，从而增加了产生IFN-g的T淋巴细胞肿瘤浸润。为了确认Rnf5-/-特异性微生物的作用，将Rnf5-/-小鼠与野生型小鼠合饲或施用抗生素可恢复其肿瘤侵袭性，而在野生型小鼠中强饲Rnf5-/-动物体内的11种微生物菌种（拟杆菌属和副细菌属微生物），可复现以上肿瘤浸润的结果。
这些例子说明，屏障损伤伴随着局部微生物组或微生物代谢产物的改变，可动员DC移动到肠相关淋巴组织（GALT）外，并通过活化的辅助细胞或细胞毒性T细胞促进肿瘤的浸润。
图2肠道和TME微生物菌群调节宿主的代谢和免疫力，
最终影响抗肿瘤免疫力
肿瘤内微生物群对TME的影响对于各种肿瘤类型中微生物菌群的调控机制研究还非常有限，尤其是对于胃肠道外的微生物菌群，但是研究发现它们对TME的许多作用似乎是抑制了局部抗肿瘤的免疫力。此外据报道，如：
（i）通过肿瘤内微生物分泌的pks+基因毒素（尤其是大肠杆菌来源的大肠菌素和脆弱型芽孢杆菌来源的毒素）引起胃肠道和泌尿道的癌症诱变；
（ii）肿瘤内微生物可分别对CagA介导或gdT细胞分泌的IL-17可在胃癌和肺癌中导致的炎症起作用；
（iii）在胰腺癌中，肿瘤内微生物通过直接代谢（吉西他滨的胞苷脱氨酶降解）或在结肠直肠癌中间接增加自噬的癌细胞而产生化学耐药性；
（iv）在胰腺癌中，通过宿主C3补体级联的真菌激活引起肿瘤增殖；
（v）在乳腺癌中，肿瘤内微生物可通过上调肿瘤基质金属蛋白酶（MMP）的表达或降低肺癌中免疫监视能力，引起肿瘤的转移。
通讯作者介绍RobKnight
RobKnight教授是美国微生物学创新中心的创始人，也是美国圣地亚哥大学圣地亚哥分校儿科学与计算机科学与工程学系的教授。在此之前，他是科罗拉多大学博尔德分校生物前沿研究所化学与生物化学和计算机科学系教授，以及HHMI青年科学家。他是美国科学促进协会和美国微生物科学院的院士。最近，他在微生物组学方面的研究获得了年NIH主任先锋奖。同时，他还获得过年的Massry奖，这通常被认为是诺贝尔奖的风向标。在年，他获得了生命科学创新承诺Vilceck奖。他的实验室已经开发出许多软件工具和实验室技术，这些技术和技术使高通量微生物组学成为可能，包括QIIMEPipeline（被引17,次）和UniFrac（被引7次）。他是地球微生物组计划、美国肠道项目和Biota，Inc.公司的联合创始人，该公司利用地下微生物的DNA指导油田开发决策。他的工作将微生物与包括肥胖症和炎症性肠病在内的一系列健康状况相关联，增强了我们对从海洋到苔原的环境中微生物的理解，并使高通量测序技术供全球成千上万的研究人员使用。
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