摘要：药性理论是中医药理论体系的核心组成部分，也是指导临床使用中药和阐释中药作用机制的重要依据。有着“国老”美誉的甘草，因其药性和缓，是中医方剂中发挥调和作用的首选药物；而素有“将军”之称的大黄，其药性峻烈，虽为泻下良药，使用不当却会对机体造成损伤。大黄-甘草临床配伍应用已有数千年历史，甘草以其“调和”之性缓大黄峻烈之力，不仅可缓和大黄的泻下作用，还能减轻其不良反应。基于药性理论阐释了甘草缓大黄峻烈之性的传统认识，综述了大黄-甘草配伍后的物质基础、药物代谢、肠道动力、水液代谢、肠道菌群及免疫调控的现代研究进展，以期为甘草缓大黄峻烈之性的深入研究提供依据，同时为阐明甘草“调和”之性的科学内涵提供研究思路。
中药药性理论是指导中医临床遣药组方的基本理论之一，也是中药配伍的重要原则[1]。药物虽有个性之长，但使用单味中药治疗疾病往往存在一定的局限性，同时也不能满足复杂病情的需要。中药需要通过合理的配伍应用来调其偏性、制其毒性，可最大限度避免不良反应，使其发挥最佳疗效。因此，基于药性理论开展配伍研究，对深入揭示中药配伍科学内涵具有重要意义，同时也为更安全有效地指导中医临床用药提供重要依据[2]。甘草是中药在临床中应用最为广泛、使用频次最高的一味药物[3]。《神农本草经》将甘草列为上品，曰：“甘草，味甘，平”。《本草纲目》云：“诸药中甘草为君，治七十二种乳石毒，解一千二百草木毒，调和众药有功，故有‘国老’之号”[4]。陶弘景称：“此药最为众生之主，经方少有不用者也”，故有“十方九草”之说。甘草缓急止痛，调和诸药，其药性和缓，可与多种中药配伍应用，既可通过发挥解毒的作用来降低某些药物的毒性，也可通过“调和”功效与寒热补泻各类药物通用来发挥最佳疗效[5]。大黄是传统泻下类中药的典型代表，性味苦寒，始载于《神农本草经》，列为下品。《药品化义》曰：“大黄气味重浊，直降下行，走而不守，有斩关夺门之力，故号‘将军’”[6]。《历代本草药性汇解》亦云：“大黄气味大苦大寒……虽应天顺人，救民水火，然亦不免于未尽善之仪矣……故伤寒家”。《本草蒙荃》又记载：“勿服太过，下多亡阴”。大黄作用峻猛，用之不当则易致肠腑津液损伤，且多易伤正，故临床常配伍使用。大黄-甘草配伍临床应用已有数千年的历史，甘草甘平，以其调和之性缓大黄峻烈之力，使大黄攻下而不伤正气。现代研究也表明大黄-甘草配伍后，甘草一方面能够缓和大黄的峻下作用，另一方面则能减弱大黄峻烈之性导致的不良反应[7]。尽管大黄-甘草配伍在泻下攻积方面显示出明显的临床益处，但其相互作用机制并未得到充分阐释。中药配伍前后的变化体现在多方面，本文基于药性理论阐释了甘草缓大黄峻烈之性的传统认识，并从大黄与甘草配伍后物质基础、体内过程、生物效应等方面综述了甘草缓大黄峻烈之性的现代研究进展，以期为其作用机制的深入探究提供科学依据及参考。1甘草缓大黄峻烈之性的传统认识
1.1大黄峻烈之性的传统认识
《神农本草经》记载大黄：“气味苦寒，主下淤血，血闭，寒热，破癥瘕积聚，留饮，宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏”。《本草正义》云：“迅速善走，直达下焦，无坚不破，有犁庭扫穴之功……迅如走丸，一过不留”。《名医别录》又云“此药乃除实热燥结，下有形积滞之要品”。均提示大黄为泻下通降之要药，正常情况下机体摄入的饮食水谷可布散全身，营养五脏六腑及组织相互为用，浊毒腐秽之物则从下焦排出。而实热壅滞者，浊毒之物停留于消化道，久留则必化毒以为害，积滞之积聚非峻猛急下不足以开通闭塞。张仲景在《伤寒杂病论》中开峻下法之先河，是指用峻烈泻下药攻逐里实的方法，多治疗实热壅滞的阳明腑实证[8]。大黄苦寒沉降，气味俱厚，其性猛利，善下泄，故凡里、实、热、阳均为其适应证。大黄攻积导滞，不仅善通有形之实邪，促进胃肠运动及水谷糟粕下行，使积蓄的肠道内容物迅速排出；还可通无形之邪气阻滞，通降胃肠等六腑之气，以达调畅五脏气机。《药性通考》记载：“况用大黄以祛除，未免损伤肠胃之气”。《本草新编》记载：“此药有勇往直前之迅利，有推坚荡积之神功……但用之必须看症甚清，而后下药甚效，否则，杀人于眉睫也”。可见大黄药性峻烈，使用不当轻则“损伤肠胃之气”，重则“杀人于眉睫”[9]。提示大黄在峻下的同时易产生不良反应，大黄峻下攻积，力量峻猛，起效迅速，但味至苦、气大寒，苦能燥湿，易伤胃阴，寒能胜热，易伤中阳，造成亡阴亡阳之变，则正气易损。中医认为“苦寒败胃”，古代医家所指胃不仅是解剖意义上的胃，还涉及胃、小肠、大肠、肝脏等消化系统的多个脏器。现代研究也表明大黄久用或多用确实会产生腹胀、腹痛、腹泻等消化道刺激甚至导致胃肠和肝肾毒性，但若用量合理、配伍得当，可使其发挥较好的临床疗效。1.2甘草缓大黄峻烈之性的传统认识
甘草味甘性平，长于调和诸药，能够调和药物的毒性和偏性，在方剂中一般作为佐使药[10]。如《本草证》中记载：“甘草，味至甘，得中和之性，有调补之功，故毒药得之解其毒，刚药得之和其性，表药得之助其外，下药得之缓其速”。《本草发挥》亦云：“甘草性平，……凡用纯寒纯热之药，必用甘草，以缓其力也。寒热相杂药，亦用甘草，调和其性也”。甘味在五行属土，土能生养万物，对人体具有补养作用，故能“和”、能“缓”、能“补”，正如《医学衷中参西录》曰：“……味至甘，得土气最全，万物由土而生，复归土而化，故能解一切毒性。甘者主和，故有调和脾胃之功；甘者主缓，故虽补脾胃而实非峻补”。甘草在药物配伍中具有与众不同的调和之性[11]，其实质包括缓急、缓药及解毒。缓急体现的是甘草的自身药理作用，一是缓解形体之拘急，二是缓解情绪之急躁，如缓急止痛、缓急舒筋、缓急安神等。缓药是指调和药物的性能，主要体现在能与咸苦辛酸味及寒热温凉性药皆可相伍。解毒则是缓解和消除药物引起的不良反应，使之安全有效。大黄性味大苦大寒，功效峻猛，配伍是缓和大黄峻烈之性的有效手段。《金匮要略》中所载大黄甘草汤，仅由大黄、甘草组成，两药合用虽属下法，但并非大黄之峻下，而是取缓下之效。方中大黄为君，荡涤肠胃浊气宿结，推陈致新，但峻烈攻下易伤正气；甘草调和缓急，以防峻下伐正，使攻下而不伤正气，清热而胃气和降。两药配伍，相使为用，一攻一补，一速一缓，不仅可以发挥大黄泻下的作用，而且不伤胃气，药简力专，直达病所。《绛雪园古方选注》云：“调胃承气者，以甘草缓大黄、芒硝留中泄热，故曰调胃……泄尽胃中无形结热，而阴气亦得上承，故亦曰承气”[12]。调胃承气汤中用大黄、芒硝攻下里实，同时又配甘草和中，使黄、硝泻下去腑实而不伤胃气，具有调和肠胃，缓下热结之功效。《本草新编》亦记载：“大黄性甚速，走而不守，……欲其少留，用甘草能缓也”。可见中医常将大黄与甘草配伍来更好地发挥泻下功效。陈嘉倩等[13]对中医方剂数据库内以大黄发挥泻下作用的常见配伍药物进行统计，发现配伍频率最高的是甘草，占26.21%，这为大黄-甘草泻下药对的科学研究提供了数据支撑。古代医家将大黄与甘草配伍，苦寒与甘平相结合，以甘草调和之性缓大黄峻下之力，发挥配伍优势。2甘草缓大黄峻烈之性的现代研究
2.1大黄峻下作用及不良反应研究现状
大黄为蓼科植物掌叶大黄RheumpalmatumL.、唐古特大黄R.tanguticumMaxim.exBalf.或药用大黄R.officinaleBaill.的干燥根和根茎，其主要化学成分包括蒽醌类、蒽酮类、二苯乙烯类、苯丁酮类、色原酮类、鞣质类、多糖类等[14]。大黄的泻下有效成分主要为蒽醌类及其衍生物，其中，以结合蒽醌（如番泻苷A）泻下效力较强，游离蒽酮（如番泻苷元A）较弱，游离蒽醌（如大黄素、大黄酸、大黄酚、芦荟大黄素、大黄素甲醚）更弱[15]。结合型蒽醌在小肠不易被吸收，能够顺利进入结肠，故被认为是泻下作用的主要成分，而游离蒽醌易在小肠吸收，经肝肠循环吸收入血，不能到达结肠故被认为泻下活性较低。但现代研究已经证实，大黄中番泻苷A和大黄酸苷是一种无活性的糖苷，本身不具有泻下作用，在结肠内会被双歧杆菌产生的β-葡萄糖苷酶代谢转化为真正的泻下活性成分-大黄酸蒽酮、大黄酸[16]，这些游离蒽醌才是大黄发挥泻下作用的最终物质，其代谢过程见图1。大黄主要作用于结肠以发挥其泻下作用，机制是增加肠张力，加快肠蠕动，刺激肠黏膜，促进水和电解质向结肠腔内分泌，从而促进排便[17]。游离型蒽醌易被小肠吸收，不能到达大肠发挥作用，但可通过抑制钠，钾-三磷酸腺苷酶（Na+,K+-adenosinetriphosphatase，Na+,K+-ATP酶），增加肠腔内水分，从而促进蠕动而排便；而结合型蒽醌中的糖苷能够保护苷元不在小肠中被水解和氧化，在刺激肠道和导泻中发挥重要作用[14]。另外，大黄促使水通道蛋白（aquaporins，AQPs）在结肠表达的改变，也是其发挥泻下作用的重要机制之一。现代研究表明大黄在发挥泻下作用的同时对胃肠道黏膜有较强的刺激作用（恶心、呕吐、腹痛、腹胀），可导致肠动力障碍、肠道菌群紊乱、肠道屏障功能失调和机体免疫降低，也会引起水液代谢紊乱造成剧烈腹泻等。且长期服用会产生耐药性从而降低疗效，甚至与结肠黑变病形成、结肠癌风险增加等一系列肠道不良反应有关[18]。值得注意的是，大黄还具有抑制和兴奋肠道蠕动的双向调节功能，体现为泻下和止泻的双重功效[19]。其所含鞣质类成分具有收敛止泻作用，可抑制胃肠道蠕动，长期低剂量服用反而会引起停药后的继发性便秘。除影响胃肠功能外，大黄的肝肾毒性也备受
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